體(tǐ)外診斷（In Vitro Diagnosis，下稱IVD），是指在人體(tǐ)之外，通過對人體(tǐ)樣本（血液、體(tǐ)液、組織等）進行檢測而獲取臨床診斷信息，進而判斷疾病或機體(tǐ)功能(néng)的産(chǎn)品和服務(wù)。IVD已經成為(wèi)人類疾病預防、診斷、治療日益重要的組成部分(fēn)，是現代疾病與健康管理(lǐ)不可(kě)或缺的工(gōng)具(jù)，也被譽為(wèi)醫(yī)生的“眼睛”。國(guó)家知識産(chǎn)權局專利分(fēn)析普及推廣項目體(tǐ)外診斷專利分(fēn)析課題組以專利為(wèi)視角，對IVD産(chǎn)業專利狀況進行分(fēn)析，以期為(wèi)行業提供參考。
體(tǐ)外診斷專利分(fēn)析課題組從全球專利申請整體(tǐ)态勢出發，基于生化診斷、免疫診斷、分(fēn)子診斷、即時檢驗（Point-of-care testing，下稱POCT）技(jì )術等細分(fēn)技(jì )術領域的技(jì )術發展情況，結合羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫(yī)療等典型企業的産(chǎn)品與專利發展情況等方面進行研究。
全球專利申請态勢 截至2019年10月15日，全球範圍内提交的涉及體(tǐ)外診斷技(jì )術的專利申請共計98萬件，其中(zhōng)在華專利申請共計13.4萬件，占比13.67%。近10年，我國(guó)體(tǐ)外診斷技(jì )術的專利數量增長(cháng)明顯高于全球，成為(wèi)全球重要的體(tǐ)外診斷新(xīn)興市場（如圖1、圖2所示）。
全球的目光多(duō)集中(zhōng)于生化、免疫與分(fēn)子診斷領域的體(tǐ)外診斷技(jì )術研發，涉及生化、免疫、分(fēn)子診斷技(jì )術的專利申請分(fēn)别占體(tǐ)外診斷技(jì )術領域申請總量的12%、34%、29%。
從體(tǐ)外診斷技(jì )術的專利申請國(guó)别/地區(qū)分(fēn)布來看，美國(guó)（16.0114萬項）、中(zhōng)國(guó)（13.0585萬項）、日本（9.1582萬項）、歐洲（7.3001萬項）是最為(wèi)熱門的布局地。
經過多(duō)年的并購(gòu)整合，全球體(tǐ)外診斷領域市場呈現出被羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫(yī)療四大巨頭壟斷的格局，相應地，這些企業的專利申請量也位居前列。
關鍵領域技(jì )術發展
1.生化診斷領域
全球生化診斷相關專利的公(gōng)開總量呈現平穩增長(cháng)态勢。從樣本模塊、試劑模塊、反應模塊、清洗模塊及系統控制模塊5個細分(fēn)領域的國(guó)内外主要申請人對比分(fēn)析發現，每個細分(fēn)領域的國(guó)外主要申請人都是以羅氏、強生為(wèi)首的公(gōng)司為(wèi)主，而國(guó)内主要申請人則以高校、科(kē)研機構為(wèi)主。
從技(jì )術構成來看，在聚集誘導發光技(jì )術方面，專利申請展現出高熒光量子産(chǎn)率、高吸收系數、良好的水溶性、高穩定性等技(jì )術發展需求，尺寸形貌精(jīng)準可(kě)控的、熒光強度可(kě)精(jīng)準量化的熒光探針仍有(yǒu)較大的開發空間和專利布局空間；在生化分(fēn)析儀共性模塊方面，主要被跨國(guó)公(gōng)司主導，高精(jīng)度、高穩定性以及封閉化是專利發展的方向，旋轉式機械結構優化、調度和控制方案定制、多(duō)功能(néng)、全自動模塊仍有(yǒu)較大的開發和專利布局空間。
2.免疫診斷領域
免疫診斷是細分(fēn)規模最大的體(tǐ)外診斷子行業并仍處于快速發展之中(zhōng)。對免疫化學(xué)試驗物(wù)質(zhì)制備、抗原或抗體(tǐ)的擴散與遷移、免疫化學(xué)用(yòng)品的固定載體(tǐ)等細分(fēn)領域的專利申請進行分(fēn)析可(kě)以發現，這些細分(fēn)領域主要被國(guó)外生物(wù)醫(yī)藥巨頭所主導，其中(zhōng)，羅氏與雅培處于絕對的優勢地位。
從技(jì )術構成來看，跨國(guó)企業已在化學(xué)發光免疫分(fēn)析技(jì )術領域形成了較為(wèi)完整的專利布局，在細分(fēn)領域的研發方向上需集成材料（新(xīn)納米材料）、液面檢測/液路系統等多(duō)學(xué)科(kē)力量整體(tǐ)突破；而對于酶聯免疫分(fēn)析技(jì )術來說，雖因其具(jù)有(yǒu)檢測速度快、費用(yòng)低廉等優勢，目前仍處于廣泛應用(yòng)的狀态，但羅氏等全球領先企業近年來的專利申請多(duō)為(wèi)化學(xué)發光技(jì )術，其專利布局重點已呈現出向化學(xué)發光免疫分(fēn)析轉型的态勢。在單分(fēn)子ELISA、結合貴金屬納米粒子的檢測、用(yòng)于細胞因子的檢測等領域仍有(yǒu)較大的發展空間。酶聯免疫吸附測定（ELISA）技(jì )術的部分(fēn)代表性專利有(yǒu)US9689879（修飾的Fyn激酶SH3結構域的特異性和高親和力結合蛋白）、WO2014036495（葉酸受體(tǐ)的診斷）、WO2014100439（B7-H4特異性抗體(tǐ)）、WO2014055784（重鏈和輕鏈多(duō)肽的定量方法）、US12882601（抗體(tǐ)純化）、US10289044（通過酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定樣品中(zhōng)生物(wù)活性物(wù)質(zhì)濃度）、US5106726（丙型肝炎病毒檢測）、US10687035（細胞相關CA125/O772P的抗體(tǐ)）。
3.分(fēn)子診斷領域
分(fēn)子診斷在全球範圍内都處于發展初期，專利申請涉及的細分(fēn)領域較多(duō)。其中(zhōng)，實時聚合酶鏈式反應技(jì )術領域在遺傳病、傳染病、複雜疾病的診斷中(zhōng)有(yǒu)較多(duō)的布局拓展空間，其熒光材料、結構設計和數字技(jì )術的集成是我國(guó)當前的短闆；基因測序技(jì )術領域正在經曆從第二代測序技(jì )術向第三代測序技(jì )術的叠代，在第三代測試儀的專利布局競争中(zhōng)，我國(guó)仍存在較大短闆，需集成多(duō)方力量聯合攻關；基因多(duō)态性檢測與伴随診斷領域，在具(jù)體(tǐ)的突變位點和應用(yòng)方面，有(yǒu)較大的布局空間；循環腫瘤細胞檢測技(jì )術領域中(zhōng)，循環腫瘤細胞的富集和分(fēn)離仍有(yǒu)許多(duō)關鍵瓶頸待解決，分(fēn)離原理(lǐ)等方面的關鍵技(jì )術有(yǒu)待開發。
4.POCT領域
POCT發展始于20世紀中(zhōng)期，相關研究呈現出整體(tǐ)高速發展态勢。從專利申請量分(fēn)布來看，該領域相關核心技(jì )術包括基于紙或膜的診斷平台、多(duō)重診斷平台、檢測物(wù)的拓展、微流控的廣泛運用(yòng)。
雅培公(gōng)司的部分(fēn)代表性POC檢測專利有(yǒu)CA2784351（用(yòng)于POCT的鉸接芯外殼）、CN108709834（生物(wù)液體(tǐ)樣本成像方法）、US10247741（微環境傳感器）、US15052317（液體(tǐ)樣品中(zhōng)的混凝測量傳感器）、CN104081207（分(fēn)析物(wù)檢驗筒）、EP2939023（競争性免疫測定）、JP5855640（生物(wù)流體(tǐ)分(fēn)析與運動）、EP2932260（使用(yòng)加速度和方位/傾斜度數據的系統）、US10203275（從顯微鏡圖像進行自動化全血樣分(fēn)析）。
典型企業專利分(fēn)析
羅氏是全球制藥和診斷領域的領導者，集團的核心業務(wù)包括制藥和診斷兩個部分(fēn)，其中(zhōng)診斷業務(wù)占比23%，羅氏是全球體(tǐ)外診斷領域專利申請量最大的專利權人。
雅培是一家全球性、多(duō)元化醫(yī)療保健公(gōng)司，其制藥業務(wù)占28%、醫(yī)療設備業務(wù)占38%、體(tǐ)外診斷業務(wù)占34%。
丹納赫是全球領先的科(kē)學(xué)與技(jì )術創新(xīn)産(chǎn)品與服務(wù)的設計商(shāng)及制造商(shāng)。
西門子醫(yī)療擁有(yǒu)最齊全的體(tǐ)外診斷産(chǎn)品線(xiàn)，包括免疫、生化、分(fēn)子、血球、POCT等，是體(tǐ)外診斷領域布局最齊全的企業。
表1、表2、表3、表4分(fēn)别為(wèi)羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫(yī)療在體(tǐ)外診斷技(jì )術細分(fēn)領域的開發熱點分(fēn)布。
技(jì )術展望與建議
基于以上分(fēn)析，為(wèi)促進體(tǐ)外診斷技(jì )術進一步發展，筆(bǐ)者認為(wèi)，還應從提升行業分(fēn)工(gōng)與産(chǎn)業合作(zuò)、加快多(duō)學(xué)科(kē)交叉融合研發、聚焦個性化醫(yī)療等方面下功夫。
由于體(tǐ)外診斷技(jì )術和産(chǎn)品的多(duō)樣性、市場的廣泛性，國(guó)内的企業不僅要加強自主開發研究，還要嘗試聯合研發、合作(zuò)生産(chǎn)、共同市場推廣、産(chǎn)業整合等。
我國(guó)衆多(duō)科(kē)研院所、高校、醫(yī)院開展的體(tǐ)外診斷的器械領域技(jì )術攻關，已奠定了良好的研發基礎，但是臨床對接不夠，缺少臨床需求導向和大樣本、多(duō)中(zhōng)心的臨床應用(yòng)評價研究，建議加快體(tǐ)外診斷器械的多(duō)學(xué)科(kē)交叉融合開發與臨床應用(yòng)。
随着個性化醫(yī)療時代的來臨，醫(yī)學(xué)的各個領域都發生了巨大變化，臨床藥物(wù)的研發和應用(yòng)也開始從通用(yòng)性醫(yī)療逐步向個性化醫(yī)療轉變。為(wèi)了将藥物(wù)更好地應用(yòng)于目标患者，避免不必要的醫(yī)療資源浪費，“伴随診斷”等迎合市場需求的技(jì )術領域不斷崛起，這些領域專利壁壘較少，将為(wèi)我國(guó)企業提供機會。
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