第三篇 新(xīn)版ISO 17511，是修訂更是突破

新(xīn)版ISO  17511有(yǒu)6種溯源模式（model calibration hierarchies for metrological traceablity），這一篇我将對這六種模式一一介紹。

1、模式1 完整的校準等級和向SI的計量學(xué)溯源

這一類的測量項目有(yǒu)可(kě)用(yòng)的一級參考測量程序和一級參考物(wù)質(zhì)，具(jù)有(yǒu)良好決定的組分(fēn)，如一些電(diàn)解質(zhì)、代謝(xiè)物(wù)、甾體(tǐ)激素和一些甲狀腺激素，在醫(yī)學(xué)實驗室提供的常規結果中(zhōng)，這些項目占較大部分(fēn)。

圖1 新(xīn)版ISO 17511模式1與03版的對照

新(xīn)版模式1（見圖1左）與03版模式1（見圖1右）無本質(zhì)區(qū)别。我個人認為(wèi)新(xīn)版增加了一些内容，首先，如圖1左紅框标出的，增加了p1和m1，這是03版沒有(yǒu)的。增加的這一校準等級序列是與我們的實際工(gōng)作(zuò)相符合的，在溯源過程中(zhōng)，大家獲得的是有(yǒu)證一級參考物(wù)質(zhì)（m1），這些有(yǒu)證一級參考物(wù)質(zhì)一般是純物(wù)質(zhì)，通常是國(guó)家計量部門研制的，通過定量核磁法（qNMR）、質(zhì)量平衡法等方法（p1）對純度定值。将m1通過重量法、計數法等方法（p2）配制獲得一級校準物(wù)（m2）。m2校準一級參考測量程序（p3），下面與03版ISO 17511相同。m1到m2的這一步增加了不确定度，所以這也是新(xīn)版ISO 17511細化溯源鏈的原因。其次，新(xīn)版增加了一些項目，例如血細胞計數（03版中(zhōng)是第三種模式）、核酸拷貝數濃度、CD4細胞計數，也被納入了可(kě)以溯源的類别中(zhōng)，基因測序法、流式細胞術（FCM）法、數字聚合酶鏈反應（dPCR）法、顯微鏡鏡檢法都被列入了參考測量程序，這些變化都是與技(jì )術的進步分(fēn)不開的。

2、模式2 被測量由參考測量程序定義，無一級參考物(wù)質(zhì)，能(néng)溯源到SI單位

這一類的測量項目是指酶催化活性濃度的溯源。在03版中(zhōng)，直接引用(yòng)了模式1，其實是不太恰當的。我一再強調，新(xīn)版ISO 17511是實踐的總結、是技(jì )術的發展。大家看新(xīn)版模式2（見圖2），特别符合我們的實際工(gōng)作(zuò)情況。

在模式2，我們要注意兩點，第一點是m1、m2、p2不适用(yòng)，p1直接到了p3；第二點是标準中(zhōng)也提到某些凝血因子（例如VIII）的溯源也屬于這種情況，而03版中(zhōng)是第3種模式。   

圖2 新(xīn)版ISO 17511模式2

3、模式3 被測量由參考測量程序定義，該參考測量程序由特定的一級校準物(wù)校準，能(néng)溯源到SI單位

這種情況是指參考測量程序檢測的量，這個量不是預期要測量的量的整個分(fēn)子結構，而是被測量的一個組分(fēn)（例如一個肽段、一個抗原表位），由于參考測量程序對分(fēn)子結構、抗原表位具(jù)有(yǒu)分(fēn)析選擇性（以前叫分(fēn)析特異性），因此被測量是由這個參考測量程序定義的。這一類項目包括糖化血紅蛋白（HbA1c）。

在模式3，我們要關注幾點，首先，模式3與03版的模式2差别很(hěn)大，03版模式2也是舉例HbA1c的溯源模式，但是按照當時的技(jì )術水平，是屬于有(yǒu)國(guó)際約定參考測量程序（非一級）和國(guó)際約定校準品，不能(néng)溯源到SI單位。10多(duō)年過去了，IFCC發展了高效液相色譜串聯質(zhì)譜、高效液相色譜串聯毛細管電(diàn)泳的參考測量程序，制備了HbA1c和HbA0的标準物(wù)質(zhì)，建立國(guó)際參考實驗室網絡，這些工(gōng)作(zuò)推動了HbA1c計量溯源的發展。第2點要關注的是，猛一看溯源圖似乎與模式1一樣，但實際是有(yǒu)差别的，看圖3紅框标示部分(fēn)，模式3被測量是由p3定義的，HbA1c被酶切成肽段，高效液相色譜串聯質(zhì)譜、高效液相色譜串聯毛細管電(diàn)泳參考測量程序選擇性地測量HB糖化的N末端殘基。     

圖3 新(xīn)版ISO 17511模式3

4、模式4 被測量由國(guó)際賦值方案所定義，該方案給國(guó)際約定校準物(wù)（符合ISO 15194）賦值，不能(néng)溯源到SI單位

從模式4開始，不能(néng)溯源到SI單位。符合該種情況的是使用(yòng)WHO國(guó)際标準物(wù)質(zhì)的測量項目，如蛋白類激素、某些抗體(tǐ)和腫瘤标記物(wù)。

這種模式m1、m2、p1、p2都不适用(yòng)。新(xīn)版模式4（圖4左）與03版模式4（圖4右）相似，我不再詳細介紹。

  圖4 新(xīn)版ISO 17511模式4與03版的對照

5、模式5 被測量由國(guó)際一緻化方案定義，沒有(yǒu)有(yǒu)證标準物(wù)質(zhì)，不能(néng)溯源到 SI單位

模式5是新(xīn)版ISO 17511增加的，針對例如IFCC正在推動的甲狀腺功能(néng)檢測的國(guó)際一緻化方案。對于模式5，ISO/TC 212同時發布了一個配套标準ISO 21151:2020《In vitro diagnostic medical devices — Requirements for international harmonisation protocols establishing metrological traceability of values assigned to calibrators and human samples》。

關于這個全新(xīn)的模式，由于内容較多(duō)，我會在本系列文(wén)章的結束一篇即第10篇專門介紹。

圖5 新(xīn)版ISO 17511模式5

6、模式6 被測量由制造商(shāng)内部自定義的參考物(wù)質(zhì)定義，沒有(yǒu)一級參考物(wù)質(zhì)和有(yǒu)證标準物(wù)質(zhì)，也沒有(yǒu)參考測量程序和一緻化方案，不能(néng)溯源到 SI單位

模式6相當于03版的模式5，溯源到制造商(shāng)自行建立的标準，例如大分(fēn)子的抗體(tǐ)、腫瘤标記物(wù)等。

模式6（圖6左）與03版（圖6右）雖然相似，但是還是有(yǒu)差别，比舊版多(duō)了m3，如圖6左紅框所示，新(xīn)版模式6溯源的終點在于制造商(shāng)自定義的參考物(wù)質(zhì)（m3），被測量由這個參考物(wù)質(zhì)定義。m3通常是一些純品，例如針對抗原檢測，m3往往是純化的重組抗原，采用(yòng)重量法或免疫分(fēn)析方法（p4，制造商(shāng)選定的測量程序）得到制造商(shāng)工(gōng)作(zuò)校準物(wù)。下面的步驟兩個版本相同。我本人認為(wèi)這是符合我們IVD和臨床檢驗的特點和實際情況的，更合理(lǐ)，在實踐中(zhōng)，對于這樣的量，IVD制造商(shāng)就是這麽做的。

圖6 新(xīn)版ISO 17511模式4與03版的對照

新(xīn)版ISO 17511就介紹到這兒，最後還想要表達：計量溯源性研究是複雜的、系統的課題，本人水平有(yǒu)限，來介紹這個難度較大的标準，滿心的誠惶誠恐，但是我願意“被拍磚”或者“被噴”，就是想着真理(lǐ)越辯越明。再一次想對大家說：希望大家多(duō)關注、多(duō)學(xué)習ISO 17511。

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